进展期胃癌新辅助化疗的探索

    研究进展

     MAGIC试验开启了进展期胃癌围手术期化疗的新模式:手术前后各3个周期ECF方案[表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶(5-FU)]化疗,比单纯手术的无进展生存显著改善(P<0.001),5年生存率显著提高(36%对23%),死亡风险降低25%(P=0.009)。因此,ECF方案成为胃癌围手术期化疗的推荐方案。研究中仅42%的患者完成了术后辅助化疗,说明围手术期化疗的生存益处可能主要与新辅助化疗有关。

     2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上的一项荟萃分析显示,与单纯手术相比,围手术期化疗的5年绝对生存率提高4%,完全切除率显著提高(67%对62%,P=0.03)。另一项法国临床研究(FFCD 9703)发现,与单纯手术相比,围手术期FP方案(顺铂+5-FU)化疗的5年无病生存率显著提高(34%对21%,P=0.003)。这些研究进一步证实,围手术期化疗可显著改善进展期胃癌患者生存。

    

    临床实践关键

    

    新辅助化疗时间 新辅助化疗方案

    T2期癌 4~6周 ECF、FP(已有循证医学证据)

    T3N1期癌 6~8周 FOLFOX、XELOX、EOX、DCF、PCF、DX、PX(可选)

    T3N2或T4期癌 8~9周以上

    

     术后复发或转移风险高的患者,从术前新辅助化疗中的获益可能更大,所以术前准确分期尤为重要。T3N1期患者一般需接受6~8周的术前辅助化疗;T3N2或T4期患者大概需要8~9周以上;对于T2期患者,为术后辅助化疗考虑,一般仅需4~6周。这些初步的设计来源于进展期胃癌化疗后达最佳疗效的常见时间点,但是否是真正的最佳时机尚需临床验证。所有接受化疗者一定要进行影像学或病理学疗效评价。

     原则上,术前新辅助化疗选择高效低毒的联合方案,尽量避免单药。除已有循证医学证据的ECF和FP方案外,还可选择已证实优于或不劣于上述方案的其他方案,如FOLFOX、XELOX、EOX及紫杉类药物为基础的方案如DCF、PCF、DX、PX。同时必须了解所包含药物的作用机制、不良反应的预防和处理以及下一步药物剂量的调整。这是胃癌综合治疗的第一步,稍有疏忽就会影响下一步治疗,甚至完全逆转治疗转归,同时影响患者心理状态,所以需要多学科协作!

     新辅助化疗是否会延误化疗无效者的手术时机?我认为无须担忧,一是术前化疗时间比较短,患者一般不会在此期间发生根本变化,二是上述研究也证明没必要为此担心。一般在化疗1~2个周期内即可通过影像学变化和临床变化来判断疗效和不良反应,以决定化疗是继续进行还是提前终止。化疗无效者即使手术也很难治愈,因此新辅助化疗的结果还是预后指标之一。

     首方案无效者不再选择二线方案化疗。尽量及时评价疗效,要求在第4~6周进行。对有效者应根据分期和患者的反应选择手术时机。不应因为有效就持续化疗,而是应尽早手术(不宜超过3个月),如患者一般状况允许,3周左右为佳,特别要注意对那些需要组织病理学来评价疗效、仅接受了1~2个周期化疗者,争取2周左右手术为好。

     应尽早给予术后辅助化疗或放化疗,一般主张术后3~4周,患者各脏器功能基本恢复正常就可以。术前化疗有效者可继续使用原方案,但一定要考虑术后消化道重建带来的病理生理变化,注意再次化疗的耐受性,安全第一!必要时做适当调整。无效者则应另选药物、方案或联合放疗。因此新辅助化疗还是术后辅助化疗方案选择的最重要决定因素之一。

    

    问题和展望

     虽然我们可通过上述方法进行临床实践的探索,但也仅是数家之言,对术前新辅助化疗药物和方案的优化选择以及治疗时限,目前尚未达成共识。

     有研究发现,化疗后第5周是肿瘤对药物反应最好的时间点,而且此时患者的机体状态也未受到太大影响,应是手术的最佳时机,但尚需进行长期随访。紫杉类药物、奥沙利铂和卡培他滨等应用于新辅助化疗的临床试验刚刚开始,仍需进一步观察,特别是如何结合术后辅助化疗或放化疗将是未来围手术期综合治疗的研究热点。

     目前对术前放疗与化疗的联合尚缺乏相关随机对照研究,特别是存在一些问题如术前还是术后放疗,放疗或放化疗是否优于化疗等,因此临床使用时应慎重。

     如何真正实现个体化治疗是胃癌综合治疗面临的主要问题。相信随着综合治疗的进步,新辅助治疗将使患者获得越来越多的机会。