多吉美——第一个用于HCC治疗的靶向药物

    目前全球范围内HCC的发病率仍以中国、蒙古以及东南亚地区的发病率最高,达98.9例/10万人。在可导致HCC的众多危险因素中,HBV、HCV感染和酒精分别位列第1、2、3名。西方国家30%的HCC患者处于早期阶段,采用局部手术切除或肝移植等方法治疗后,5年生存率为50%~70%;中、晚期HCC患者占50%~60%,中期患者采用肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗有效,晚期患者目前仅寄希望于新的化疗药物或靶向药物治疗,但相关临床研究结果多呈阴性,不治疗的中位生存时间为6~16个月;终末期HCC患者占10%左右,多以支持治疗(BSC)为主,生存时间仅为3个月。

 

    Raf激酶及其介导的Raf/MEK/ERK信号转导通路和血管新生在HCC进展中发挥重要作用。多吉美是第一个可同时针对多靶点的口服多激酶抑制剂,通过抑制Raf激酶通路和阻断血管内皮生长因子(VEGF)通路同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。

 

    SHARP试验是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。患者入选标准为:组织学证实为晚期HCC、至少有1个未经治疗的可测量病灶、东方肿瘤合作组体力状态评分(ECOG PS)0~2、Child-Pugh肝功能评分A级、先前未接受系统治疗的患者。

    602例患者被随机分为多吉美组(n=299)和安慰剂组(n=303)。两组患者的基线特征相似。结果显示,多吉美组与安慰剂组患者的中位总生存时间(OS,意向治疗)分别为46.3周(10.7个月)和34.4周(7.9个月),RR为0.69,P=0.00058。独立回顾分析结果显示,两组患者的中位至疾病进展时间(TTP)分别为24周(5.5个月)和12.3周(2.8个月),RR为0.58,P=0.000007。应答评价结果显示,多吉美组和安慰剂组患者疾病控制率[完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)+疾病稳定率(SD)]分别为73.3%和67.7%,治疗4个月时的无疾病进展率分别为62%和42%(表1)。亚组分析表明,多吉美对不同ECOG PS分级、有无肝外转移及肉眼可见的血管浸润患者均显示出不同程度的获益。

    安全性分析结果显示,多吉美组与安慰剂组严重不良事件(SAE)发生率相似,分别为52%和54%。主要不良事件包括腹泻、手足皮肤反应、出血等,但通常容易控制。

    总之,与安慰剂相比,多吉美可显著延长晚期HCC患者的中位OS(延长44%)和TTP(延长73%)。此外,多吉美所致不良反应易于控制,耐受性良好。

 

    Abou-Alfa在2007年欧洲癌症大会( ECCO)上公布了一项多吉美+阿霉素对比阿霉素单药治疗晚期HCC的Ⅱ期试验结果。该研究结果显示,多吉美联合阿霉素具有延长HCC患者TTP的趋势(中位TTP分别为8.6月和4.8个月,RR为0.60,P=0.076490)。

    在中国内地和台湾以及韩国进行的OrientalⅢ期临床研究结果显示,多吉美可显著延长亚洲HCC患者的生存时间及TTP。该研究结果进一步印证了SHARP研究结果,并已提前揭盲以使安慰剂组患者接受多吉美治疗。此外,日本的一项Ⅲ期研究(11721)亦在进行中。该研究旨在比较TACE治疗后加用多吉美(n=207)与安慰剂(n=207)的疗效。主要终点为TTP,次要终点为生存情况。

    根据上述研究结果建议,多吉美应作为标准治疗,用于未来针对晚期HCC系统用药的临床研究设计中。